アリムタ 製品Q&A

添付文書、インタビューフォーム等については、「製品情報」よりご確認ください。

用法・用量

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A. アリムタによる副作用が葉酸とビタミンB12を投与することで軽減されるからです。

海外の臨床試験の際に、他の葉酸拮抗剤で葉酸の投与により副作用が軽減することが報告されていたことから、アリムタについても葉酸やビタミンの欠乏マーカーとしてホモシステインやメチルマロン酸の血中濃度の測定を実施し、副作用との関連性を解析しました1)。その結果ホモシステイン、メチルマロン酸が高値の患者で重篤な副作用の発現率が高いことが示されています。葉酸とビタミンB12を投与することで、これらの濃度を低下させ、結果的に副作用が軽減されます。

葉酸・ビタミンB12併用の有無によるアリムタ投与に関連した重篤な毒性発現率

* χ2検定
NS群 : 葉酸・ビタミンB12併用なし。FS群:葉酸・ビタミンB12併用あり

アリムタ投与時には、アリムタによる重篤な副作用の発現を軽減するため、以下のように葉酸及びビタミンB12を投与して下さい。

  1. 葉酸:本剤初回投与の7日以上前から葉酸として1日1回0.5mgを連日経口投与する。なお、本剤の投与を中止又は終了する場合には、本剤最終投与日から22日目まで可能な限り葉酸を投与する。
  2. ビタミンB12:本剤初回投与の少なくとも7日前に、ビタミンB12として1回1mgを筋肉内投与する。その後、本剤投与期間中及び投与中止後22日目まで9週ごと(3コースごと)に1回投与する。

1) C Niyikiza, et al. Mol Cancer Ther. 2002; 1: 545-552.

【警告】(抜粋)
2. 本剤による重篤な副作用の発現を軽減するため、必ず葉酸及びビタミンB12の投与のもとに本剤を投与すること。


最終更新日:2015/05/21

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A. マウスを用いた実験において一定量の葉酸を併用することでアリムタの広い濃度範囲で有効性を維持しながら毒性が軽減できることが示されています1)
また、葉酸等の投与には大量に投与するレスキューと、ある一定量を投与するコンディショニングの2つの側面があります。アリムタと併用する葉酸投与はコンディショニングで、葉酸とビタミンB12の欠乏により血中ホモシステインレベルが上昇して副作用発現リスクが高まることを予防することが目的です。

アリムタの抗腫瘍活性に与える葉酸の影響

L5178Y/TK-/HX- 細胞を移植したDBA/2マウスに10日間連日腹腔内投与して検討


1) Worzalla J. F, et al. Anticancer Res. 1998; 18: 3235-3239.


最終更新日:2015/08/21

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A. 日本では、海外臨床試験で使用された葉酸の用量範囲で投与が可能な薬剤として、「調剤用パンビタン末」を採用し、その承認用量の範囲で、最もよく使用された用量である0.4mgに近い用量として葉酸0.5mg(パンビタン末として1g)に設定しました。

葉酸250~500μgの連日投与でホモシステインレベルを2週間以内に9.0μM以下に低下させる1)2)ことが知られていることなどを参考に、海外の臨床試験では、葉酸の投与量に関しては各国で投与可能な用量として0.35~1mgが使用され、最もよく使われた用量は0.4mgでした。

<用法・用量に関連する使用上の注意>(抜粋)

  1. 本剤による重篤な副作用の発現を軽減するため、以下のように葉酸及びビタミンB12を投与すること。
    (1)葉酸:本剤初回投与の7日以上前から葉酸として1日1回0.5mgを連日経口投与する。なお、本剤の投与を中止又は終了する場合には、本剤最終投与日から22日目まで可能な限り葉酸を投与する。

1) Anja Bronstrup, et al. Int J Vitam Nutr Res. 1999; 69(3): 187-193.
http://dx.doi.org/10.1024/0300-9831.69.3.187

2) Barbara O Schneeman, et al. Am J Clin Nutr. 1999; 69(1): 99-104.


最終更新日:2015/08/21

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A. ビタミンB12の1mgの9週ごとの筋肉内投与は悪性貧血患者でのビタミンB12の維持用量として推奨1)2)されていることや、1mgのビタミンB12投与後5日以内にメチルマロン酸レベルを1/10に低下させることが出来る3)という報告があることなどを参考にビタミンB12 1mgを9週毎(3コースごと)に筋肉内投与することに設定しました。

<用法・用量に関連する使用上の注意>(抜粋)

  1. 本剤による重篤な副作用の発現を軽減するため、以下のように葉酸及びビタミンB12を投与すること。
    (2)ビタミンB12:本剤初回投与の少なくとも7日前に、ビタミンB12として1回1mgを筋肉内投与する。その後、本剤投与期間中及び投与中止後22日目まで9週ごと(3コースごと)に1回投与する。

1) A. V. Hoffbrand, et al. Concise oxford textbook of medicine. Oxford University Press. 2000; 227-234.

2) Walsh Jr., et al. Geriatric Medicine 3rd ed.tion New York(NY): Springer Verlag: 1997; 627-636.

3) Stabler SP, et al. J Clin Invest. 1986; 77(5): 1606-1612.
http://dx.doi.org/10.1172/JCI112476


最終更新日:2015/08/211

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A. アリムタを非ステロイド性抗炎症剤(NSAIDs)と併用した場合、アリムタの血中濃度が増加し、副作用が増強するおそれがあるので、慎重に投与して下さい。

米国の添付文書では、腎機能が正常な患者(クレアチニン・クリアランス80mL/分以上)では、半減期の短いNSAIDsとアリムタの併用投与が可能ですが、軽度~中等度の腎障害がある患者(クレアチニン・クリアランス45~79mL/分)では、アリムタ投与の2日前~2日後までは半減期の短いNSAIDsの投与を避けることが望ましいとされています。
また、半減期の長いNSAIDsの相互作用の有無に関してはデータがないため、アリムタ投与の5日以上前~2日後まで、NSAIDsの投与を中断することが望ましいと考えられます。
なお、NSAIDsを併用投与する必要がある場合には、毒性(特に骨髄抑制、消化器毒性、腎毒性)について慎重に観察して下さい。

【使用上の注意】
3.相互作用(抜粋)

最終更新日:2015/08/21

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A. アリムタは10分間かけて点滴静注してください。

アリムタの臨床試験では点滴時間は10分間に設定されていました。
20分間を超える時間でのアリムタの点滴静注に関する評価はなく、予期せぬ有害事象が発生する可能性があります。


最終更新日:2015/08/21

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A. アリムタに関連する発疹は、デキサメタゾンの予防投与が行われる以前の海外の早期の臨床試験で認められ、「主に体躯に限定された斑状丘疹状皮疹」1)、「全身性」2)、「上半身のびまん性色素沈着過剰」3)などと報告されています。

また、抗癌剤の皮膚障害に関する総説文献4)では、アリムタの発疹について「多くは掻痒性発疹で、ほとんどの症例は軽症で、抗ヒスタミン剤とデキサメタゾンを投与することで予防あるいは緩和できるものである」と記載されています。

アリムタによる発疹の発現時期に関して集計したデータはありません。
アリムタ単剤の国内第I相試験5)では、多くは1コース目に見られています。
また、500mg/m²投与群で発疹が見られた2例(グレード1)では、複数コースで発疹の発現が見られ、発現時期は各コースの投与後、2日目~8日目でした。また、発現後、概ね2,3週間で回復しています(社内データ)。

また、アリムタに関連した発疹の治療に対する推奨される特別な方法はありません。海外で実施された臨床試験では、発疹はデキサメタゾン投与によって改善し、アリムタの治療中止で消失することが報告されています1)2)3)

1) R. Thödtmann, et al. J Clin Oncol. 1999; 17(10): 3009-3016.
http://jco.ascopubs.org/content/17/10/3009.full.pdf+html

2) James J. Rusthoven, et al. J Clin Oncol. 1999; 17(4): 1194-1199.
http://jco.ascopubs.org/content/17/4/1194.full.pdf+html

3) S. J. Clarke, et al. Ann Oncol. 2002; 13(5): 737-741.
http://dx.doi.org/10.1093/annonc/mdf115

4) Aimee S. Payne, et al. Semin Oncol. 2006; 33(1): 86-97.
http://dx.doi.org/10.1053/j.seminoncol.2005.11.004

5) K Nakagawa, et al.Br J Cancer. 2006; 95(6): 677-682.
http://dx.doi.org/10.1038/sj.bjc.6603321


【使用上の注意】
2.重要な基本的注意(抜粋)
2)発疹が高頻度に起こるので、発疹の発現及び重症化を軽減するため、副腎皮質ホルモン剤の併用投与を考慮すること。[「臨床成績」の項参照]


最終更新日:2015/08/21

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A. 発疹が高頻度に発現することから副腎皮質ホルモン剤の併用投与を考慮して下さい。

外国での開発初期に実施した臨床試験において、デキサメタゾンを予防投与として使用された症例では、発疹の発現率及び重症度を抑える傾向が認められたことから1)2)、その後の外国臨床試験ではアリムタ投与の前日から投与の翌日までの3日間、デキサメタゾンが1回4mg、1日2回経口投与されました。国内臨床試験では発疹が発現した症例に限り、次回のアリムタ投与時から副腎皮質ホルモン剤の投与を可能としていました。非小細胞肺癌に対するアリムタ単剤の第II相試験3)では73.8%(166/225例)に発疹が認められています(A群)。一方、悪性胸膜中皮腫に対するアリムタとシスプラチンとの併用第I/II相試験4)においては、悪心・嘔吐予防のために結果として25例全例に副腎皮質ホルモン剤が予防投与されていました。この試験では、発疹の発現頻度は32.0%(8/25例)でした(B群)。

国内臨床試験における発疹の頻度および重症度**

** NCI CTCAE v3.0基準


1) James J. Rusthoven, et al. J Clin Oncol. 1999; 17(4): 1194-1199.
http://jco.ascopubs.org/content/17/4/1194.full.pdf+html

2) C. Cripps, et al. Ann Oncol. 1999; 10(10): 1175-1179.
http://dx.doi.org/10.1023/A:1008372529239

3) Yuichiro Ohe, et al. Clin Cancer Res. 2008; 14(13): 4206-4212.
http://dx.doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-07-5143

4) Kazuhiko Nakagawa, et al. Jpn J Clin Oncol. 2008; 38(5): 339-346.
http://dx.doi.org/10.1093/jjco/hyn024


【使用上の注意】
2.重要な基本的注意(抜粋)
2)発疹が高頻度に起こるので、発疹の発現及び重症化を軽減するため、副腎皮質ホルモン剤の併用投与を考慮すること。[「臨床成績」の項参照]


最終更新日:2015/08/21

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A. 国内の臨床試験では、血清クレアチニンが施設内基準値上限以下、クレアチニン・クリアランス(Ccr)が45mL/分以上の患者を対象としていました。Ccr45~60mL/分未満の患者では、アリムタとCDDP投与の危険性と有用性を十分考慮して、投与の可否を判断してください。
外国の臨床試験で重度の腎障害患者(GFR19mL/分)でアリムタ投与に関連した死亡例が報告1)されています。また、アリムタは主として腎より排泄されることから、腎障害の程度に応じて血中濃度の増加が認められます1)。国内外の患者443例の統合解析の結果、Ccr45mL/分の患者ではCcr90mL/分の患者に比べて血漿クリアランスが32%低下しAUCが48%増大することが予想されます。

また、悪性胸膜中皮腫の国内第Ⅰ/Ⅱ相試験で、Ccr45~60mL/分の患者10例について、アリムタとシスプラチンの併用投与の忍容性について検討した結果、7例は忍容性があると判断され、3例は忍容性がないと判断されました。検討例数は少ないですがCcr45~60mL/分の症例では、忍容性があると判断される症例がある一方で、減量しても投与継続が困難な症例も見られており、腎障害がある患者にアリムタとシスプラチンを投与する場合は、有用性と危険性を十分考慮して投与を検討するようにお願いします。

用量500mg/m2における腎機能とアリムタのクリアランス及びAUCとの関係


1)Alain C. Mita, et al. J Clin Oncol. 2006; 24(4): 552-562.
http://dx.doi.org/10.1200/JCO.2004.00.9720

【警告】(抜粋)
3.重度の腎機能障害患者で、本剤に起因したと考えられる死亡が報告されているので、重度の腎機能障害患者には本剤を投与しないことが望ましい。


【使用上の注意】
1.慎重投与(次の患者には慎重に投与すること)(抜粋)
(4)腎障害のある患者[本剤は主として腎より排泄される。腎障害の程度に応じて本剤の血中濃度の増加が認められている。[クレアチニン・クリアランスが45mL/min未満の患者については十分なデータがない。]


最終更新日:2015/08/21

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