サインバルタ 製品Q&A

添付文書、インタビューフォーム等については、「製品情報」よりご確認ください。

製剤

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A. <使用の可否>
適正使用の観点から、推奨していません。

サインバルタの脱カプセル投与は、カプセル嚥下困難や半量調整などの目的で、医師の裁量や臨床判断によって実施されることがありますが、承認された剤形での投与ではなく、体内動態、有効性及び安全性の検討は行っておりません。

<安定性データ>
サインバルタ20mgの脱カプセル後の安定性試験の結果、カプセル内の腸溶性コーティング顆粒は、当該顆粒では自然光条件下では、室温保存時、加温・加湿時共に、1ヵ月間の安定性が確認されました。また、過酷曝光条件下では、規格外の数値が一部見いだされ、製剤安定性が必ずしも保たれない可能性が示されました。

やむを得ず脱カプセルされる場合は、カプセル内の顆粒には、原薬が胃酸で失活しないよう腸溶性コーティングを施しているため、顆粒を噛み砕いたり、すりつぶしたりせずにそのまま服用するようご注意ください。

[使用上の注意]
9.適用上の注意(抜粋)
(2)服用時:腸溶性コーティングを施しているため、カプセルの内容物を砕いたり、すりつぶしたりしないで服用させること。[原薬が酸に不安定であり、胃酸で失活することがある。]


最終更新日:2015/10/29

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A. 国内のうつ病・うつ状態承認時臨床試験1-4)、及び糖尿病性神経障害に伴う疼痛承認時臨床試験5)では、朝食後と規定しており、その他の用法における有効性及び安全性を検討していないことから「朝食後」と規定しました6)

<国内の臨床試験で「朝食後投与」と規定した理由>

国内臨床試験での「朝食後投与」は、米国での臨床試験を元に設定されました。米国の臨床試験では、もともと「1日1回」というプロトコールで実施されましたが、飲み忘れを避けて被験者の服薬コンプライアンスを維持するため、朝食後の投与が推奨されました。本邦の臨床試験時にはこれにならい、朝食後投与というプロトコールが設定されました。


1) 筒井 末春ほか.臨床精神薬理 2009; 12(7): 1565-1577.

2) 樋口 輝彦.臨床精神薬理 2009; 12(7): 1579-1593.

3) 樋口 輝彦ほか.臨床精神薬理 2009; 12(7): 1595-1612.

4) 樋口 輝彦ほか.臨床精神薬理 2009; 12(7): 1613-1634.

5) 申請資料概要(糖尿病性神経障害に伴う疼痛承認時)10.臨床概要 2.7.6個々の試験のまとめ

6) サインバルタインタビューフォーム V.治療に関する項目 2.用法及び用量
https://www.lilly.co.jp/lillyanswers/products/default.aspx


最終更新日:2015/10/29

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A. 突然の中止により、不安、焦燥、興奮、浮動性めまい、錯感覚、頭痛及び悪心等があらわれることが報告されています。
特に明確な中止法はありませんが、突然の中止を避け、患者様の状態を観察しながら徐々に減量、中止してください 1)

参考までに、中止時に漸減期間を設けていた国内臨床試験(うつ病の2試験 2-3)、糖尿病性障害に伴う疼痛の4試験 4))では、20mg/週ずつ漸減中止していました。


1) サインバルタ 新医薬品の「使用上の注意」の解説 2.重要な基本的注意(8)
https://www.lilly.co.jp/lillyanswers/products/default.aspx

2) 樋口 輝彦ほか.臨床精神薬理 2009; 12(7): 1613-1634.

3) 樋口 輝彦.臨床精神薬理 2009; 12(7): 1579-1593.

4) 申請資料概要(糖尿病性神経障害に伴う疼痛承認時)10.臨床概要 2.7.6個々の試験のまとめ


[使用上の注意]
2.重要な基本的注意(抜粋)
(8)投与中止(特に突然の中止)により、不安、焦燥、興奮、浮動性めまい、錯感覚(電気ショック様感覚を含む)、頭痛、悪心及び筋痛等があらわれることが報告されている。投与を中止する場合には、突然の中止を避け、患者の状態を観察しながら徐々に減量すること。


最終更新日:2015/10/29

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薬効薬理・薬物動態

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A. デュロキセチンはセロトニン及びノルアドレナリンの再取込み阻害作用により、中枢から脊髄への下行性抑制機構に関わる両神経伝達を増強し、鎮痛作用を発揮すると考えられます。
また、この薬理作用は、抗うつ作用とは独立していると考えられています 1)

[参考]下行性抑制機構の不均衡が疼痛の誘発に関与すると仮定されています。


1) 小野久江. 臨床精神薬理 2009; 12(1): 91-101.


最終更新日:2015/10/29

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A. 各疾患承認時の国内臨床試験の結果をご紹介します 1)

<うつ病・うつ状態を対象とした国内臨床試験>

安全性評価対象例735例

<糖尿病性神経障害に伴う疼痛を対象とした国内臨床試験>

安全性評価対象例507例

[参考] 添付文書 副作用の項:糖尿病性神経障害に伴う疼痛の患者を対象とした国内臨床試験の副作用発現頻度について記載している文章内「高血糖50例(9.9%)」は、上記のHbA1c増加、血中ブドウ糖増加、尿中ブドウ糖陽性、糖尿病の悪化、コントロール不良の糖尿病の発現例より重複例を除いたものです。


1) サインバルタ 新医薬品の「使用上の注意」の解説 4.副作用
https://www.lilly.co.jp/lillyanswers/products/default.aspx


最終更新日:2015/10/29

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A. セロトニン症候群の一般的な治療法は原因薬剤の速やかな中止です。また、輸液や発熱に対する冷却などの全身管理が必要となります。

サインバルタ投与時に発現したセロトニン症候群の国内外文献報告では、投与を中止しています 1-4)
有効な薬物療法は確立していませんが、5-HT2A受容体遮断作用を有するクロルプロマジンやリスペリドンなどの抗精神病薬が有効とする報告もあります。
ただし、セロトニン症候群と悪性症候群の鑑別が困難な点を考慮すると慎重に使用する必要があります 5)。なお、重症例では、横紋筋融解症や腎不全、DIC(播種性血管内凝固症候群)などを合併する可能性があります 5)


1) 森 清ほか.臨床精神薬理 2011; 14(6): 1101-1105.

2) Jimenez-Genchi A. J Clin Psychiatry. 2006; 67(11): 1821-1822.
http://dx.doi.org/10.4088/JCP.v67n1122f

3) Ginsberg D.L.Prim Psychiatry 2007; 14(3): 33

4) Strouse TB. J Clin Psychopharmacol.2006; 26(6): 681-683.
http://dx.doi.org/10.1097/01.jcp.0000239793.29449.75

5) 高橋 恵理ほか.:臨床精神医学 2007; 36(増): 132-136.


[使用上の注意]
4.副作用(抜粋)
(1)重大な副作用
1)セロトニン症候群(頻度不明):不安、焦燥、興奮、錯乱、発汗、下痢、発熱、高血圧、固縮、頻脈、ミオクローヌス、自律神経不安定等があらわれることがある。セロトニン作用薬との併用時に発現する可能性が高くなるため、特に注意すること。異常が認められた場合には投与を中止し、体冷却、水分補給等の全身管理と共に適切な処置を行うこと。


最終更新日:2015/10/29

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A. うつ病・うつ状態を対象とした国内臨床試験における安全性評価対象例735例、糖尿病性神経障害に伴う疼痛を対象とした国内臨床試験における安全性評価対象例507例の集計では、セロトニン症候群の副作用報告はありませんでした 1)

なお、海外では市販後自発報告において報告されています。


1) サインバルタインタビューフォーム Ⅷ.安全性(使用上の注意等)に関する項目 8.副作用
https://www.lilly.co.jp/lillyanswers/products/default.aspx


[使用上の注意]
4.副作用
(1)重大な副作用
1)セロトニン症候群(頻度不明):不安、焦燥、興奮、錯乱、発汗、下痢、発熱、高血圧、固縮、頻脈、ミオクローヌス、自律神経不安定等があらわれることがある。セロトニン作用薬との併用時に発現する可能性が高くなるため、特に注意すること。異常が認められた場合には投与を中止し、体冷却、水分補給等の全身管理と共に適切な処置を行うこと。


最終更新日:2015/10/29

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A. 妊娠中の投与に関する安全性は確立されていないため、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与していただくよう、お願いいたします 1)

動物試験(ラット及びウサギ)で催奇形性は認められていませんが、ラットを用いた動物試験で胎児への移行が報告されています。 胎児の低体重、出生児の生存率低下と低体重が認められ、出生児の行動機能検査において反応性の増加と馴化(じゅんか:慣れ)の低下を示す変化が認められております 2)

<胎児危険度分類>3)

  • FDA分類
    妊娠カテゴリーはCです。

    [参考]カテゴリーCとは
    動物における生殖毒性試験では、胎児に催奇形性、胎児毒性、その他の有害作用があることが証明されており、ヒトでの適切にコントロールされた研究(Adequate, well-controlled human studies)が実施されていないもの。あるいは、ヒト、動物ともに試験は実施されていないもの。ここに分類される薬剤は、潜在的な利益が胎児への潜在的危険性よりも大きい場合にのみ使用すること。

  • オーストラリア分類
    妊娠カテゴリーはB3 です。

    [参考]カテゴリーB3とは
    妊婦及び妊娠可能年齢の女性への使用経験はまだ限られているが、この薬による奇形やヒト胎児への直接・間接的有害作用の発生頻度増加は観察されていない。動物を用いた研究では、胎児への障害の発生が増えるという証拠が得られている。しかし、このことがヒトに関してどのような意義をもつかは不明である。


  • 1) サインバルタ 使用上の注意の解説 使用上の注意 6.妊婦,産婦,授乳婦等へ
    の投与 https://www.lilly.co.jp/lillyanswers/products/default.aspx

    2) サインバルタインタビューフォーム VII.薬物動態に関する項目 4.分布 (2)血液-胎盤関門通過性、IX.非臨床試験に関する項目 2.毒性試験 (3)生殖発生毒性試験
    https://www.lilly.co.jp/lillyanswers/products/default.aspx

    3) サインバルタインタビューフォーム XII.資料 2.海外における臨床支援情報
    https://www.lilly.co.jp/lillyanswers/products/default.aspx


    [使用上の注意]
    6. 妊娠、産婦、授乳婦への投与(抜粋)
    (1)妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断された場合にのみ投与すること。[妊娠中の投与に関する安全性は確立していない。妊娠末期にSNRI、SSRIを投与された婦人が出産した新生児において、入院期間の延長、呼吸補助、経管栄養を必要とする、離脱症状と同様の症状が出産直後にあらわれたとの報告がある。臨床所見としては、呼吸窮迫、チアノーゼ、無呼吸、発作、体温調節障害、哺乳障害、嘔吐、低血糖症、筋緊張低下、筋緊張亢進、反射亢進、振戦、ぴくつき、易刺激性、持続性の泣きが報告されている。]


    最終更新日:2015/10/29

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A. うつ病、うつ状態の患者を対象とした国内第III相プラセボ及びパロキセチンとの二重盲検比較試験において、サインバルタ併合群(サインバルタ40mg又は60mg)では、プラセボ投与群と比較しVAS(Visual Analog Scales)を用いた疼痛6項目のうち「頭痛」及び「痛みを有した時間」の平均変化量の統計学的に有意な改善が認められました 1)


また、海外においても、事前に定義したレベルの疼痛をもつ大うつ病障害患者に対するサインバルタ60mgを投与した試験において、BPI(簡易疼痛質問票短縮版)の平均疼痛重症度スコアにおいて、プラセボとの比較で有意な改善が認められました2),3)

<効果発現時期>

うつ病、うつ状態の患者を対象とした国内第3相プラセボ及びパロキセチンとの二重盲検比較試験において、VASを用いた疼痛6項目のうち下記の項目について、サインバルタ併合群(サインバルタ40mg又は60mg)では、プラセボと比較して有意な改善が認められました 4)

  • 全般的な痛み:割付後4週時点
  • 頭痛:割付後2週時点
  • 肩部痛:割付後2週時点
  • 痛みを有した時間:割付後2週時点

1) 樋口 輝彦ほか.臨床精神薬理 2009; 12 (7): 1613-1634. .

2)Gaynor P, et al. Curr Med Res Opin. 2011; 27(10):1849–1858.
http://dx.doi.org/10.1185/03007995.2011.609539

3) Gaynor P, et al. Curr Med Res Opin. 2011;27(10):1859–1867
http://dx.doi.org/10.1185/03007995.2011.609540

4) サインバルタ申請資料概要(うつ病・うつ状態承認時) 10.臨床概要2.7.6.5.2 P2.7.6-323 個々の試験のまとめ


最終更新日:2015/10/29

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