トルツ 製品Q&A

添付文書、インタビューフォーム等については、「製品情報」よりご確認ください。

A.イキセキズマブの主な副作用は、注射部位反応、上気道感染です。

乾癬患者を対象とした第III相臨床試験(UNCOVER-1,2,3)の導入投与期間(12週まで)において、本剤が投与された総症例2328例中(日本人20例含む)632例(27.1%)に副作用が認められ、主な副作用は、注射部位反応318例(13.7%)、上気道感染73例(3.1%)等でした1)


1) トルツ 添付文書
https://www.lilly.co.jp/lillyanswers/products/default.aspx


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A.乾癬患者を対象とした第III相臨床試験の導入投与期間(12週)にイキセキズマブ投与併合群で認められた主な感染症は、鼻咽頭炎(9.2%)、上気道感染(4.1%)、尿路感染(1.3%)、気管支炎(1.2%)、副鼻腔炎(1.0%)で、ほとんどが軽度又は中等度でした。

[導入投与期間]

乾癬患者を対象とした第III相臨床試験(UNCOVER-1,2,3)の導入投与期間(12週)にイキセキズマブ投与併合群で認められた主な感染症は、鼻咽頭炎(9.2%)、上気道感染(4.1%)、尿路感染(1.3%)、気管支炎(1.2%)、副鼻腔炎(1.0%)などでした。
1件以上の感染症に関連する有害事象が認められた被験者の割合は、イキセキズマブ投与併合群27.2%、プラセボ投与群22.9%でした。重症度はほとんどが軽度又は中等度であり、感染症に関連する重篤な有害事象が認められた被験者の割合はイキセキズマブ投与併合群0.6%で(蜂巣炎3 例、虫垂炎2例、丹毒2例など)、プラセボ投与群(0.4%)と同程度でした1)

[維持投与期間]

乾癬患者を対象とした第III相臨床試験(UNCOVER-1, 2)の維持投与期間(12~60週)において、1件以上の感染症に関連する有害事象が認められた被験者の割合は、イキセキズマブ投与併合群で52.2%、イキセキズマブQ12W投与群で48.3%、イキセキズマブQ4W投与群で56.0%、プラセボ投与群で35.6%でした。しかしながら、維持投与期間では各投与群の曝露期間は大幅に異なるため、有害事象の発現率を100人年当たりの発現率算出したところ、イキセキズマブ投与併合群で72.1、イキセキズマブQ12W投与群で73.1、イキセキズマブQ4W投与群で71.3、及びプラセボ投与群で77.7で、イキセキズマブ投与併合群及び各イキセキズマブ投与群とプラセボ投与群の間に統計学的有意差は認められませんでした。さらに、維持投与期間におけるイキセキズマブQ4W投与群及びイキセキズマブ投与併合群の100人年当たりの1件以上の感染症に関連する有害事象が認められた被験者の率(それぞれ71.3及び72.1)は、導入投与期間での率(それぞれ119.6及び118.4)より低くなりました。いずれかの投与群で100人年当たりの発現率が5以上の有害事象は、鼻咽頭炎、上気道感染、副鼻腔炎、インフルエンザ、気管支炎でした1)

[日本人]

臨床試験でイキセキズマブを投与された日本人乾癬患者の併合解析(UNCOVER-1の60週、及びUNCOVER-Jの52週)では、1 件以上の感染症に関連する有害事象が認められた被験者の割合は64.5%(78/121例)、最もよく認められたものは鼻咽頭炎(40.5%、49 例)であり、次いで足部白癬(5.8%、7 例)、胃腸炎及び麦粒腫(各4.1%、5 例)でした1)


1) トルツ 承認時評価資料


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A.感染症の発現に関して、全般的には明確な用量反応性は認められませんでしたが、カンジダ感染については用量に依存して発現率が高くなりました。

乾癬患者を対象とした第III相臨床試験(UNCOVER-1,2,3)において、感染症に関連する有害事象の発現割合は、イキセキズマブ2週間隔(Q2W)投与群27.4%、イキセキズマブ4週間隔(Q4W)投与群27.0%であり、明確な用量反応性は認められませんでした。イキセキズマブQ2W投与群で、イキセキズマブQ4W投与群と比較して高い発現割合で認められた感染症に関連する有害事象は、結膜炎(0.7% vs 0.1%)及び口腔カンジダ(0.7% vs 0.2%)でした。感染症に関連する重篤な有害事象、試験中止に至った有害事象については、イキセキズマブQ2W投与群とイキセキズマブQ4W投与群の発現割合は同程度でした1)

また、乾癬患者を対象とした第III相臨床試験(UNCOVER-2,3)において、最初の12週間におけるカンジダ感染の発現率は、イキセキズマブQ2W投与群(1.6%、12/734例 )の方がイキセキズマブQ4W投与群(0.5%、4/729例 )、エタネルセプト群(0.7%、5/739例 )又はプラセボ群(0.6%、2/360例 )よりも高く認められました2)


1) トルツ 承認時評価資料
2) Griffiths CE et al. Lancet. 2015;386(9993):541-551


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A.乾癬を対象とする全ての臨床試験の併合解析において、クローン病は0.1%、潰瘍性大腸炎は0.2%に認められました。炎症性腸疾患の発現に用量反応性は認められませんでした。

乾癬を対象とする全ての臨床試験の併合解析において、クローン病は0.1%(4/4204例)、潰瘍性大腸炎は0.2%(9/4204例)に認められました。炎症性腸疾患の発現に用量反応性は認められませんでした。

[発現状況]

乾癬を対象とする全ての臨床試験の併合解析において、クローン病の発現割合は0.1%(4/4204例)、さらにクローン病に関連すると考えられる事象が4例(肛門膿瘍2例、痔瘻1例、直腸膿瘍1例)認められました。また、潰瘍性大腸炎の発現割合は0.2%(9/4204例)でした。そのうち重篤な有害事象は、クローン病関連(クローン病、直腸潰瘍、痔瘻)0.1%(5/4204例)、炎症性腸疾患0.05%(2/4204例)、また中止に至った有害事象は、クローン病、潰瘍性腸疾患でそれぞれ0.1%(4/4204例)でした1)
なお、乾癬を対象とする臨床試験においてイキセキズマブを1回以上投与された日本人集団ではクローン病は認められず、潰瘍性大腸炎が1例(0.8%)に認められました1)

[増悪(悪化)の有無]

乾癬を対象とする全ての臨床試験の併合解析において、試験組入れ前に潰瘍性大腸炎又はクローン病に関連する事象が診断されていた被験者のうち、3例はクローン病に関連する事象(2例:肛門膿瘍、1 例:痔瘻)と診断されていましたが、いずれも試験中にクローン病の増悪は認められませんでした。有害事象として報告された4例のクローン病はいずれも新規に診断されたものでした(さらに後観察期間で別の1 例に発現した事象は、当初は過敏性腸症候群と診断されていましたが、その後クローン病と診断されたため試験中止に至りました)。試験参加前に潰瘍性大腸炎と診断された11例中の4例は、試験中に潰瘍性大腸炎の増悪が認められました。合計10例に、潰瘍性大腸炎の新規診断又は既存の潰瘍性大腸炎の増悪が認められました(発現時点で9例がイキセキズマブの投与を受けていました)1)

[用量反応性]

炎症性腸疾患の発現割合は、イキセキズマブ4週間隔(Q4W)投与群とイキセキズマブ2週間隔(Q2W)投与群で同程度であり、用量反応性は認められませんでした1)

<参考:関節症性乾癬患者における発現状況> 

関節症性乾癬患者を対象とした第III相臨床試験(SPIRIT-P1)において、クローン病、潰瘍性大腸炎はイキセキズマブを投与された被験者では認められませんでした1)


1) トルツ 承認時評価資料


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A.インターロイキン(IL)-17の中和により炎症性腸疾患のリスクが上昇するメカニズムは不明ですが、クローン病及び乾癬の成因にはIL-17及びIL-17産生T細胞が関与するとする報告もあり1)、イキセキズマブのIL-17A中和作用が炎症性腸疾患の病態に影響を及ぼす可能性は否定できません2)

乾癬患者を対象としたイキセキズマブの臨床試験結果から、イキセキズマブ投与群において炎症性腸疾患(クローン病及び潰瘍性大腸炎)の発現割合は低いものの、乾癬患者を対象とした観察研究3)で報告された発現率と比較すると高いものでした。
なお、クローン病患者は、乾癬の合併が多く、乾癬患者ではクローン病の罹患率が乾癬に罹患していない患者に比べて4倍程度高いことが知られています3)

<参考:イキセキズマブと他剤の発現状況について> 

乾癬患者を対象としたイキセキズマブの試験結果は、IL-17A阻害剤であるセクキヌマブの試験で報告された結果4) と同様でした。全体として、炎症性腸疾患の発現率は、中等症から重症の局面型皮疹を有する患者集団での発現率よりも高値を示唆しますが、イキセキズマブと他のIL-17A阻害剤間では同程度でした5)


1) Skroza N et al. Biomed Res Int. 2013;2013:983902
http://www.hindawi.com/journals/bmri/2013/983902/
2) トルツ適正使用ガイド
https://www.lilly.co.jp/lillyanswers/products/default.aspx
3) Li WQ et al. Ann Rheum Dis. 2013;72(7):1200-1205
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3547138/
4) Secukinumab AdComm BD 2014:Secukinumab (AIN457) ADVISORY COMMITTEE BRIEFING MATERIAL: AVAILABLE FOR PUBLIC RELEASE Prepared by Novartis Pharmaceuticals Corporation for the Dermatologic and Ophthalmic Drugs Advisory Committee Meeting. September 2014. Available at:
http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/DermatologicandOphthalmicDrugsAdvisoryCommittee/UCM419023.pdf.
5) トルツ 承認時評価資料


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A.イキセキズマブ群における注射部位反応(注射部位紅斑、注射部位疼痛等)はプラセボ群と比較して多くみられましたが、その多くは軽度又は中等度でした。発現時期は、投与開始後3ヵ月以内に最も多く、経時的な増加は認められませんでした。

[発現割合]

乾癬患者を対象とした第III相臨床試験(UNCOVER-1, 2, 3)の導入投与期間(12週まで)において、1件以上の注射部位反応に関連する有害事象が認められた被験者の割合は以下の通りで、イキセキズマブ群ではプラセボ群と比較して有意に高くなりました1)

  • プラセボ群:3.3%(26/791例)
  • イキセキズマブ4週間隔(Q4W)投与群:12.9%(150/1161例)
  • イキセキズマブ2週間隔(Q2W)投与群:16.8%(196/1167例)
  • イキセキズマブ投与併合群:14.9%(346/2328例)

関節症性乾癬患者を対象とした第III相臨床試験(SPIRIT-P1)の二重盲検投与期間(24週まで)において、注射部位反応に関連する有害事象の発現割合は、イキセキズマブQ4W投与群で24.3%(26/107例)、イキセキズマブQ2W投与群で26.5%(27/102例)、プラセボ投与群で4.7%(5/106例)で、各イキセキズマブ投与群でプラセボ投与群と比較して統計学的に有意に高くなりました1)

[症状]

乾癬患者を対象とした第III相臨床試験(UNCOVER-1, 2, 3)の導入投与期間(12週まで)において、イキセキズマブ投与併合群で認められた注射部位反応に関連する主な有害事象名は、以下の通りです1)

  • 注射部位反応(8.8%)
  • 注射部位紅斑(3.6%)
  • 注射部位疼痛(1.9%)

注射部位反応に関連する有害事象のほとんどの重症度は、軽度(243/346例)又は中等度(94/346例)でした。重篤な有害事象は認められていません1)

関節症性乾癬患者を対象とした第III相臨床試験(SPIRIT-P1)の二重盲検投与期間(24週まで)において、ほとんどの注射部位反応に関連する有害事象の重症度は軽度又は中等度で、高度の注射部位反応に関連する有害事象の発現割合は、イキセキズマブQ4W投与群で0.9%(1/107例)、イキセキズマブQ2W投与群で1.0%(1/102例)、プラセボ投与群で0.9%(1/106例)でした。重篤な注射部位反応に関連する有害事象は認められませんでした1)

[発現時期]

乾癬を対象とするすべての臨床試験の全投与期間において、注射部位反応に関連する有害事象の初回発現は、投与開始後3ヵ月以内に最も多く、経時的な増加は認められませんでした1)


1) トルツ 承認時評価資料


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A.注射部位反応の発現した患者の割合は、イキセキズマブ4週間隔(Q4W)投与群よりもイキセキズマブ2週間隔(Q2W)投与群で有意に高くなりましたが、投与回数100回当たりの発現割合は両群で同じでした。また、イキセキズマブの曝露量が多いほど注射部位反応の発現割合は高くなりました。

[投与スケジュール]

乾癬患者を対象とした第III相臨床試験(UNCOVER-1, 2, 3)の導入投与期間(12週まで)において、1 件以上の注射部位反応に関連した有害事象が認められた被験者の割合は、イキセキズマブQ2W投与群で16.8%(196 例)、イキセキズマブQ4W投与群で12.9%(150例)であり、投与群間で統計学的有意差が認められました。しかし、投与回数100回当たりの注射部位反応に関連する有害事象の発現件数は、イキセキズマブQ2W投与群及びイキセキズマブQ4W投与群のいずれも5.928件で同じでした。個々の有害事象(MedDRA/PT*)の発現割合では、イキセキズマブQ2W投与群で注射部位反応、注射部位紅斑及び注射部位浮腫の発現割合がイキセキズマブQ4W投与群と比較して統計学的に有意に高くなりました1)

*MedDRA/PT:ICH 国際医薬用語集(MedDRA:Medical Dictionary for Regulatory Activities)の基本語(PT:preferred term)

[投与量(曝露量)]

乾癬患者を対象とした第III相臨床試験(UNCOVER-1)の導入投与期間(12週まで)及び維持投与期間(12~60週)において、各被験者の曝露量と注射部位反応との関連性を検討した結果、導入投与期間及び維持投与期間のいずれの期間でも、血清中イキセキズマブ濃度が高いほど注射部位反応の発現割合は高くなりました1)


1) トルツ 承認時評価資料


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A.イキセキズマブの臨床試験において、注射部位反応を一度発現し、投与を継続した被験者で、より強い免疫反応が発現したかどうかを検討した結果、いずれの臨床試験のデータおいても、イキセキズマブに関連したアナフィラキシーは認められませんでした。

乾癬及び関節症性乾癬患者を対象としたイキセキズマブの臨床試験において、注射部位反応を一度発現し、投与を継続した被験者で、より強い免疫反応が発現したかどうかを検討しました。
その結果、いずれの臨床試験のデータおいても、イキセキズマブに関連したアナフィラキシーは認められませんでした。また、注射部位反応の発現以後に非アナフィラキシー関連の過敏症や重症度がより高い注射部位反応を発現した被験者数は少なく、注射部位反応の発現以後に発現した非アナフィラキシー関連の過敏症や注射部位反応のほとんどは軽度から中等度であり、重症度が高度の事象はごくわずかでした。
以上の結果より、注射部位反応の発現以後の継続投与はイキセキズマブのリスクベネフィットバランスに影響は与えないと考えられました。

[非アナフィラキシー関連の過敏症]

  • 乾癬患者を対象とした第III相臨床試験(UNCOVER-1, 2, 3)の導入投与期間(12週まで)において、イキセキズマブを投与され1回以上の注射部位反応を発現した被験者は全体の14.9%(346/2328例)で、そのうち97.1%の被験者は引き続いて非アナフィラキシー関連の過敏症を発現しませんでした。注射部位反応発現以後に非アナフィラキシー関連の過敏症を発現した被験者は少数で(10/2328例)、そのうちほとんどの被験者の重症度は軽度から中等度で、重症度が高度の症例は1例でした。
  • 乾癬を対象とするすべての臨床試験の全投与期間において、イキセキズマブを投与され1回以上の注射部位反応を発現した被験者は全体の15.7%(661/4209例)で、そのうち86.2%の被験者は引き続き非アナフィラキシー関連の過敏症を発現しませんでした。注射部位反応発現以後に非アナフィラキシー関連の過敏症を発現した被験者は少数で(91/4209 例)、そのうちほとんどの症例の重症度は軽度から中等度で、重症度が高度の症例は5 例でした。
  • 関節症性乾癬患者を対象とした第III相臨床試験(SPIRIT-P1)の二重盲検投与期間(24週まで)において、注射部位反応発現以後に非アナフィラキシー関連の過敏症を発現した症例は209例中1例で(軽度又は中等度)、重症度が高度の事象を発現した症例はありませんでした。

[注射部位反応]

  • 乾癬患者を対象とした第III相臨床試験(UNCOVER-1, 2, 3)の導入投与期間(12週まで)において、イキセキズマブを投与され1回以上の注射部位反応を発現した被験者は全体の14.9%(346/2328例)で、そのうち53.2%の被験者は引き続き注射部位反応を発現しませんでした。注射部位反応発現以後により高い重症度の注射部位反応を発現した被験者は少数で(28/2328例)、そのうちほとんどの症例の重症度は軽度又は中等度で、重症度が高度の症例は3例でした。
  • 乾癬を対象とするすべての臨床試験の全投与期間において、イキセキズマブを投与され1 回以上の注射部位反応を発現した被験者は全体の15.7%(661/4209 例)で、そのうちの44.8%の被験者は引き続き注射部位反応を発現しませんでした。注射部位反応発現以後により高い重症度の注射部位反応を発現した被験者は少数で(78/4209例)、そのうちほとんどの症例の重症度は軽度から中等度であり、重症度が高度であった症例は13例でした。
  • 関節症性乾癬患者を対象とした第III相臨床試験(SPIRIT-P1)の二重盲検投与期間(24週まで)において、イキセキズマブを投与され1回以上の注射部位反応を発現した被験者は全体の25.4%(53/209例)で、そのうちの41.5%の被験者は引き続き注射部位反応を発現しませんでした。注射部位反応発現以後により高い重症度の注射部位反応を発現した被験者は少数で(3/209例)、そのうち重症度が高度であった症例は1例でした。

最終更新日:2016/06/17

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A.注射部位反応に関連する有害事象と抗イキセキズマブ抗体の発現の有無との間に明確な関連性は認められませんでした1)


1) トルツ 承認時評価資料


最終更新日:2016/06/17

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A.注射部位の掻痒などの症状には、ステロイド薬、抗アレルギー薬、抗ヒスタミン薬の外用剤や内服薬の投与を行うことがあります。注射液が冷たいと痛みを感じることがありますので、注射液を室温に戻すことが望ましいです。また、注射部位疼痛に対する一般的な対処として、注射前に注射部位を冷却するなどの方法があります。

注射部位の掻痒などの症状には、ステロイド薬、抗アレルギー薬、抗ヒスタミン薬の外用剤や内服薬の投与を行うことがあります。注射部位疼痛に対しては、注射液が冷たいと痛みを感じることがありますので、注射液を室温に戻すことが望ましいです。また、注射部位疼痛に対する一般的な対処として、注射前に注射部位を冷却するなどの方法があります。

[注射部位反応]

掻痒(そう痒)などの症状が認められた場合は、ステロイド薬、抗アレルギー薬、抗ヒスタミン薬の外用剤や内服薬の投与を行うことがあります1)

[注射部位疼痛]

注射液が冷たいと痛みを感じることがありますので、投与30分前に冷蔵庫から取り出し、室温に戻しておくことが望ましいです2)
また、注射部位の痛みに対する一般的な対処法としては以下のような方法が報告されています3),4)

  • 注射部位をあらかじめ冷却しておく
  • 周囲圧迫方法(注射部位の近くを親指で圧迫しておき、注射して、針を抜くときも同様に圧迫しながらゆっくり抜く。意識が圧迫部位に移るので痛みの軽減になる)
  • 話しかけ等して気を紛らわす
  • 腹部をへこませる(患者の注意が注射の痛みより腹部をへこませることに向けられる)など

1) トルツ適正使用ガイド
https://www.lilly.co.jp/lillyanswers/products/default.aspx
2) トルツ 添付文書
https://www.lilly.co.jp/lillyanswers/products/default.aspx
3) 宮坂勝之. Expert Nurse(和) 2004; 20(8):19-20
4) 竹林牧子. Expert Nurse(和) 2004; 8(13):56-57


最終更新日:2016/06/17

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A.イキセキズマブの注射部位別の痛みの違いについては、検討されていません。

一般的に、比較的痛点の分布が少ない部位は、上腕外側部、腹壁、大腿外側部といわれており、皮下注射の場合、上腕三頭筋部又は三角筋の皮下は神経や血管の損傷を起こすことが少なく、さらに痛みも少ない部分なので適しているといわれています1)

<参考>

添付文書「9.適用上の注意」の項より
注射部位は、大腿部、腹部又は上腕部が望ましい。同じ部位の中で注射する場合、毎回注射する箇所を変更すること。また、可能な限り皮膚が敏感な部位、傷、発赤、硬結がある部位、乾癬の部位には注射しないこと。


1) 竹林牧子. Expert Nurse(和) 2004; 8(13):56-57


最終更新日:2016/06/17

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A.乾癬患者を対象とした第III相臨床試験で認められたアレルギー/過敏症(注射部位反応を除く)は、イキセキズマブ投与併合群で3.7%でした。また、関節症性乾癬患者を対象とした第III相臨床試験において認められたアレルギー/過敏症(注射部位反応を除く)は、イキセキズマブ投与併合群で3.3%で、すべて非重篤でした。

乾癬患者を対象とした第III相臨床試験(UNCOVER-1, 2, 3)の導入投与期間(12週まで)において、アレルギー/過敏症に関連する有害事象(注射部位反応を除く)は、イキセキズマブ投与併合群[2週間隔(Q2W)及び4週間隔(Q4W)]で3.7%(87/2328例)に認められました。重篤と判断された被験者は0.2%(4/2328例)、アレルギー/過敏症による中止は0.2%(4/2328例)でした1)
アレルギー/過敏症に関連する有害事象の発現割合は、イキセキズマブ投与併合群ではプラセボ投与群と比較して高値でしたが、実薬対照臨床試験(UNCOVER-2,3)のエタネルセプト*投与群とは同程度でした。ほとんどの有害事象は重篤ではなく、重症度は軽度又は中等度でした1)

また、日本人集団(UNCOVER-1, Jにおける安全性解析対象集団)では、アレルギー/過敏症に関連する有害事象(注射部位反応を除く)が認められた被験者の割合は31.4%(38/121例)でした。主な症状は湿疹、蕁麻疹、接触性皮膚炎及びアレルギー性鼻炎で、ほとんどの症状は軽度でした1)

関節症性乾癬患者を対象とした第III相臨床試験(SPIRIT-P1)において、アレルギー/過敏症に関連する有害事象(注射部位反応を除く)は、イキセキズマブ投与併合群(Q2W及びQ4W)で3.3%(7/209例)、イキセキズマブQ4W投与群で1.9%(2/107例)、イキセキズマブQ2W投与群で4.9%(5/102例)、プラセボ投与群で2.8%(3/106例)に認められました。各イキセキズマブ投与群とプラセボ投与群間に統計学的に有意な差は認められませんでした。ほとんどのアレルギー/過敏症に関連する有害事象の重症度は軽度で、中等度の発現割合は、イキセキズマブQ4W投与群で1.9%(2/107例)で、イキセキズマブQ2W投与群及びプラセボ投与群では中等度のものは認められませんでした。高度のアレルギー/過敏症に関連する有害事象は認められず、重篤な有害事象も認められませんでした。イキセキズマブQ4W投与群の1例が非アナフィラキシー性の過敏症により試験を中止しました1)

* エタネルセプトは、本邦では乾癬に対する適応がありません。


1) トルツ 承認時評価資料


最終更新日:2016/06/17

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A.乾癬患者及び関節症性乾癬患者を対象とした第III相臨床試験において、9例にアナフィラキシーの可能性のある有害事象が報告されましたが、これらはすべてアナフィラキシーではないと判断されました。

乾癬患者及び関節症性乾癬患者を対象とした第III相臨床試験において、アナフィラキシーの可能性のある有害事象として9例が報告されましたが、これらはすべてアナフィラキシーではないと判断されました。

<参考>

乾癬患者を対象とした第III相臨床試験(UNCOVER-1, 2, 3)の導入投与期間(12週まで)において、イキセキズマブ投与併合群[2週間隔(Q2W)及び4週間隔(Q4W)]で、アナフィラキシーの可能性のある有害事象として8例(0.3%)、非アナフィラキシー関連の有害事象として79例(3.4%)が認められました1)
アナフィラキシーの可能性があるとされた8例(重症度:6例は軽度、2例は中等度)のうち、5例でイキセキズマブ投与日に軽度の症状が発現し、そのうち1例に典型的な過敏症に伴う全身性そう痒症が認められ、これらの5例に発現した他の症状としては、浮動性めまい、悪心及び咳嗽であり、過敏症反応としては非特異的でした。アナフィラキシーの可能性があるとされた8例のうち、残りの3例はイキセキズマブ投与日に発現していませんでした。
結果的に、8例はいずれもアナフィラキシーではないと判断されています。
非アナフィラキシー関連の有害事象は、蕁麻疹、皮膚炎、接触性皮膚炎などで、大多数(74/79例)は、重症度が軽度又は中等度で、試験中止に至った有害事象は、薬物過敏症、蕁麻疹、アレルギー性浮腫及び血管浮腫でした1)

関節症性乾癬患者を対象とした第Ⅲ相臨床試験(SPIRIT-P1)において、イキセキズマブQ2W投与群の1例に、アナフィラキシーの可能性のある臨床徴候が認められました。本被験者では、治験薬初回投与の1日後に呼吸困難及び悪心が認められました。これらの事象の重症度は軽度であり重篤とは判断されず、試験は継続されました。この被験者では、抗イキセキズマブ抗体は認められませんでした。これらの事象は治験薬投与日とは別の日に発現したものであり、重症度も軽度で、特異的な症状ではなかったことから、臨床的にイキセキズマブによるアナフィラキシーとは考えられませんでした1)


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A.乾癬患者を対象とした第III相臨床試験において、投与スケジュールや投与量による過敏症、アレルギー、アナフィラキシーの発現頻度の違いは認められませんでした。

乾癬患者を対象とした第III相臨床試験(UNCOVER-1, 2, 3)の導入投与期間(12週まで)において、イキセキズマブに関連したアナフィラキシーは認められませんでした。また、1件以上の非アナフィラキシー関連の有害事象が認められた被験者の割合は、イキセキズマブ4週間隔(Q4W)投与群で3.6%(42例)、イキセキズマブ2週間隔(Q2W)投与群で3.2%(37例)であり、投与スケジュールや投与量による過敏症、アレルギー、アナフィラキシーの発現頻度の違いは、認められませんでした1)


1) トルツ 承認時評価資料


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A.乾癬患者を対象とした臨床試験において認められた血球減少に関連する主な有害事象は、好中球減少症及び好中球数減少で、発現割合は好中球減少症が0.5%(21例)、好中球数減少は0.1%(6例)でした1)
重篤な有害事象はみられず、試験中止に至った有害事象は好中球減少症の2例、及び血小板減少症の1例でした1)

臨床試験の導入投与期間、維持投与期間及び全投与期間における血球減少の発現状況を以下に示します1)

1. 導入投与期間

乾癬患者を対象とした第III相臨床試験(UNCOVER-1, 2, 3)の導入投与期間(12週まで)において、1件以上の血球減少症に関連する有害事象が認められた被験者の割合は、イキセキズマブ投与併合群で0.6%(15例)、イキセキズマブ4週間隔(Q4W)投与群で0.5%(6例)、イキセキズマブ2週間隔(Q2W)投与群で0.8%(9例)、プラセボ投与群で0.4%(3例)であり、投与群間に差は認められませんでした。
また、いずれの投与群でも、血球減少症に関連する重篤な有害事象及び試験中止に至った有害事象は認められませんでした。

<好中球減少>
最も多く認められた有害事象は好中球減少症及び好中球数減少で、発現割合はイキセキズマブ投与併合群でそれぞれ0.3%(7例)及び0.1%(2例)、プラセボ投与群でそれぞれ0.1%(1例)及び0%(0例)でした。
また、臨床検査値のデータを解析した結果、Grade2(<1.5-1.0×109/L)以上の好中球減少が認められた被験者の割合は、イキセキズマブ投与併合群2.3%(53/2318例)で、プラセボ投与群0.5%(4/787例)と比較して高くなりました。Grade3(<1.0-0.5×109/L)以上の好中球減少が認められた被験者の割合は、イキセキズマブ投与併合群0.1%(3/2318例)で、プラセボ投与群0.1%(1/787例)と同じでした。

<白血球減少>
白血球減少症及び白血球数減少の発現例数は少なく、白血球減少症はイキセキズマブ投与併合群で1例に認められ、プラセボ投与群では認められませんでした。白血球数減少は、イキセキズマブ投与併合群で2例(0.1%)に認められ、プラセボ投与群では認められませんでした。
これら3例はいずれもイキセキズマブQ2W投与群の被験者でした。

<リンパ球減少>
リンパ球減少症の発現例数も少なく、イキセキズマブ投与併合群で2例(0.1%)、プラセボ投与群で1例(0.1%)に認められました。イキセキズマブ投与併合群の2例はすべてイキセキズマブQ4W投与群の被験者でした。

<血小板減少>
血小板減少症は、イキセキズマブ投与併合群で4 例(0.2%)に認められ、プラセボ投与群では0例でした。イキセキズマブQ4W投与群及びイキセキズマブQ2W投与群ではいずれも2 例(0.2%)に認められました。

2. 維持投与期間

乾癬患者を対象とした第III相臨床試験(UNCOVER-1, 2)の維持投与期間(12~60週)において、1 件以上の血球減少症に関連する有害事象が認められた被験者の割合は、イキセキズマブ投与併合群0.8%、プラセボ投与群0.7%と同程度でした。イキセキズマブ12週間隔(Q12W)投与群及びイキセキズマブQ4W投与群での割合では、それぞれ0.5%、1.2%でした。

<好中球減少>
好中球減少症の発現割合はイキセキズマブ投与併合群では0.5%で、プラセボ投与群の0%との間に大きな違いはありませんでした。イキセキズマブQ4W投与群での割合は0.7%、イキセキズマブQ12W投与群では0.2%でした。好中球数減少はプラセボ投与群の1例(0.2%)のみに認められました。
また、臨床検査値のデータを解析した結果、Grade2以上の好中球減少が認められた被験者の割合は、イキセキズマブ投与併合群1.8%(15/819例)でプラセボ投与群1.3%(5/400例)と比較して高くなりました。 
Grade3以上の好中球減少が認められた被験者の割合は、イキセキズマブ投与併合群1例で、プラセボ投与群では認められませんでした。

<白血球減少>
白血球減少症の発現割合は、イキセキズマブ投与併合群で0.7%、プラセボ投与群で0.5%であり、同程度であった。イキセキズマブQ4W投与群での発現割合は1.0%であり、イキセキズマブQ12W投与群では0.5%であった。白血球数減少はプラセボ投与群の1 例(0.2%)のみに認められました。

<リンパ球減少>
リンパ球減少症の発現割合は低く、イキセキズマブ投与併合群の2例(0.2%)のみに認められ、いずれもイキセキズマブQ4W投与群の被験者でした。

<血小板減少>
血小板減少症はプラセボ投与群で1例(0.2%)に発現しました。

3. 全投与期間

乾癬を対象とするすべての臨床試験の全投与期間において、1件以上の血球減少症に関連する有害事象が認められた被験者の割合は1.1%でした。血球減少症に関連する重篤な有害事象は認められませんでした。
試験中止に至った有害事象は好中球減少症の2例及び血小板減少症の1例に認められました。

<好中球減少>
好中球減少症の発現割合は0.5%(21例)で、好中球数減少の発現割合は0.1%(6例)でした。
また、臨床検査値のデータを解析した結果、Grade2以上の好中球減少が認められた被験者の割合は3.2%(133/4204例)、Grade3以上の好中球減少が認められた被験者の割合は0.2%(9/4204例)でした。

<白血球減少>
白血球減少症の発現割合は0.4%(15例)で、白血球数減少は2例に認められました。

<リンパ球減少>
リンパ球減少症の発現割合は0.1%(6例)でした。

<血小板減少>
血小板減少症の発現割合は0.2%(10例)で、血小板数減少は2例に認められました。


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A.好中球数減少の発現割合には、投与スケジュールや投与量による違いは認められませんでした。

乾癬患者を対象とした第III相臨床試験(UNCOVER-1, 2, 3)の導入投与期間(12週まで)において認められた好中球減少症及び好中球数減少は、イキセキズマブ4週間隔(Q4W)投与群ではそれぞれ0.3%(3例)及び0%(0例)、イキセキズマブ2週間隔(Q2W)投与群ではそれぞれ0.3%(4例)及び0.2%(2例)でした1)
イキセキズマブの投与スケジュールや投与量によって好中球数減少の発現に違いは認められませんでした。


1) トルツ 承認時評価資料


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薬効薬理、薬物動態

A.イキセキズマブは、炎症性サイトカインのインターロイキン(IL)-17Aを選択的に阻害し、皮膚の病変の増悪を抑制します。

乾癬患者では、皮膚の防御因子[角化細胞、ケモカイン、免疫細胞(T 細胞や抗原提示細胞である樹状細胞など) ]1).2)の制御が乱れた結果、機能不全のフィードバックループ及び悪循環に至り、境界が明瞭な紅斑と鱗屑を伴う表皮肥厚を発症し、増悪と寛解を繰り返します3)。乾癬をはじめとする自己免疫疾患の発症に、IL-17Aの発現増加が関連していることが知られています。
イキセキズマブは、IL-17A に対して特異的かつ高親和性(解離定数:3 pM未満)を有するヒト化免疫グロブリンG サブクラス4(IgG4)モノクローナル抗体であり、乾癬の病態形成に重要な役割を果たすと考えられるIL-17Aを選択的に阻害します4)


1) Di Meglio P et al. Immunity. 2011;35(6):857-869
http://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(11)00512-7
2) Bergboer JG et al. J Invest Dermatol. 2012;132(10):2320-2331
http://www.jidonline.org/article/S0022-202X(15)35472-5/fulltext
3) Di Meglio P et al. Cold Spring Harb Perspect Med. 2014;4(8). pii: a015354
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A.イキセキズマブは、骨や軟骨の破壊への関与が報告されているインターロイキン(IL)-17Aを選択的に阻害します。

関節症性乾癬患者において、血中のTh17 細胞の増加1) 並びに皮膚病変及び滑液中のIL-17A 発現量の増加が報告されています2)。IL-17A は骨芽細胞におけるreceptor activation of nuclear factor-κB ligand(RANKL)の発現誘導を介して破骨細胞の形成を促進するほか3)、炎症性サイトカインと協調的に作用して軟骨のコラーゲン分解を促進することから4)、関節症性乾癬患者における骨及び軟骨の破壊にも関与していると考えられます5)
イキセキズマブは、IL-17A に対して特異的かつ高親和性(解離定数:3 pM未満)を有するヒト化免疫グロブリンG サブクラス4(IgG4)モノクローナル抗体であり、乾癬の病態形成に重要な役割を果たすと考えられるIL-17Aを選択的に阻害します5)


1) Jandus C et al. Arthritis Rheum. 2008;58(8):2307-2317
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/art.23655/full
2) Suzuki E et al. Autoimmun Rev. 2014;13(4-5):496-502
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3995976/
3) Kotake S et al. J Clin Invest. 1999;103(9):1345-1352
http://www.jci.org/articles/view/5703
4) Koshy PJ et al. Ann Rheum Dis. 2002;61(8):704-713
http://ard.bmj.com/content/61/8/704.long
5) トルツ 承認時評価資料


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A.イキセキズマブは、ヒト化免疫グロブリン(IgG)4モノクローナル抗体であることから、他の免疫グロブリンと同様に、尿中には排泄されず、異化作用によってペプチド及びアミノ酸に分解されて体内から消失すると考えられています。イキセキズマブはシトクロムP450(CYP450)等の代謝酵素は関与しないと考えられています1)

また、イキセキズマブのインターロイキン(IL)17-Aに対する高い特異性並びにIL17-AがCYP450のmRNA発現量及び活性に対して明らかな影響を及ぼさないことを示すin vitro試験の結果から、CYP450に対する直接的及び間接的な作用はないと推測されました。イキセキズマブはCYP450等の代謝酵素は関与しないと考えられています1)


1) トルツ インタビューフォーム
https://www.lilly.co.jp/lillyanswers/products/default.aspx


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